山東羅欣藥業集團股份有限公司招標公告
【規 格】0.25g
【包 裝】鋁塑包裝，8粒/板、10粒/板；1板/盒、2板/盒。
【單 位】粒
【批準文號】國藥準字H10970233
為了減少抗藥性細菌的形成并確保替硝唑和其他抗菌藥物的有效性，替硝唑應僅限用于治療或預防已被證實或疑似易感病原體導致的感染。
警告：
本品存在潛在的致癌風險。
在另一種硝基咪唑類藥物——甲硝唑對大鼠和小鼠的長期性治療試驗中發現其有致癌性。
雖然在替硝唑試驗中未見有類似的數據報道，但是這兩種藥物有結構關聯性，并具有類似的生物學效應。
本品應僅限用于治療批準的適應癥。
【藥品名稱】
通用名稱：替硝唑膠囊
英文名稱：Tinidazole Capsules
漢語拼音：Tixiaozuo Jiaonang
【成 份】本品主要成份為替硝唑。
化學名稱：2-甲基-1-[2-（乙基磺酰基）乙基]-5-硝基-1H-咪唑。
化學結構式：
分子式：C8H13N3O4S
分子量：247.28
輔料：羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、聚維酮K30、95%乙醇、硬脂酸鎂。
【性 狀】本品的內容物為微黃色顆粒或粉末。
【不良反應】1. 臨床研究經驗
由于臨床試驗是在有很大差異的不同條件下開展的，在臨床試驗中觀察到的一種藥物的不良反應發生率不能與另一種藥物的不良反應發生率進行直接的比較，可能也不能反應實踐中的不良反應發生率。
據報道，在治療滴蟲病和賈第鞭毛蟲病的可控和非可控臨床試驗中，給3669名患者服用單劑量2g的替硝唑，不良反應發生率為11.0%。在治療阿米巴病可控和非可控臨床試驗中，給7165名患者進行多天給藥，不良反應發生率為13.8%。常見（不良反應發生率≥1%）身體系統的不良反應如下表
其他有報道的替硝唑的不良反應還包括：
中樞神經系統：兩個嚴重的不良反應包括抽搐和短暫的周圍神經病變，后者主要癥狀有麻木和感覺異常。中樞神經系統其他不良反應還包括眩暈、共濟失調、頭昏、失眠、倦怠。
胃腸道：舌頭變色、口腔炎、腹瀉。
過敏癥：蕁麻疹、搔癢、皮疹、面部潮紅、出汗、口腔干燥，發熱、燒灼感、口渴、流涎、血管性水腫。
腎臟：尿液發黑。
心血管系統：心悸。
血液系統：短暫的白細胞和中性粒細胞減少。
其他：念珠菌增生、陰道分泌物增多、口腔念珠菌病、肝功能異常包括轉氨酶水平增加、關節痛、肌肉痛和關節炎等。
罕見的不良反應包括：
支氣管痙攣、呼吸困難、昏迷、精神錯亂、抑郁、舌苔、咽炎和可逆血小板減少癥。
兒童患者不良反應：
兒童患者臨床研究中的不良反應發生的性質和頻率都與成人的試驗結論類似，包括惡心、嘔吐、腹瀉、味覺改變、食欲不振、腹部疼痛。
細菌性陰道炎患者在治療患者中最常見的不良反應（不良反應發生率≥2%）包括胃腸道反應（如食欲下降和脹氣）、尿路感染、尿痛和尿液異常，以及其他包括骨盆疼痛、外陰陰道不適、陰道異味、月經過多和上呼吸道感染。而在滴蟲病、賈第鞭毛蟲病和阿米巴病的研究中并未發現這些不良反應。
2. 上市后經驗
下列不良反應是在替硝唑被批準使用后才報道和確定的。由于這些反應的報告是出于自愿的而且人口規模也不確定，所以不能由此數據可靠地估計不良反應的發生率，也不能由此確定其與藥物之間有必然的因果關系。
在使用替硝唑初期和后期，有見嚴重急性過敏反應的報道。過敏反應包括：蕁麻疹、搔癢、血管性水腫、Stevens-Johnson綜合征和多形性紅斑。
【禁 忌】對替硝唑或吡咯類藥物過敏者、對本品中其他成份過敏者以及器質性中樞神經疾病患者禁用。
與其他結構相似藥物一樣，有血液不調或惡病質史的患者禁用。盡管目前的動物和臨床研究中尚沒有發現導致長期血液病的例子。
妊娠早期（妊娠前3個月）的孕婦禁用。
哺乳期婦女禁用。除非在替硝唑治療期間及停止服藥3天內，暫停母乳喂養。
【注意事項】
1.患者須知
患者應該被告知本品應與食品同服，以便盡量減少上腹部不適和胃腸道不良反應。食物不影響替硝唑口服生物利用度。
患者應該被告知在治療期及后3天內禁止飲用含酒精的飲料及含有乙醇或丙二醇的制劑，以避免可能發生的雙硫侖樣反應，如面部潮紅、腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、心跳加速等。
患者應規范服用本品，漏服或沒有完成整個療程的治療可直接降低治療效果，可能導致細菌產生耐藥性。
2.包括替硝唑在內的抗菌藥物僅用于細菌感染性疾病，本品不用于病毒感染。
3.具有相似化學結構的藥物，包括替硝唑，都被認為和各種神經系統癥狀有關，如頭暈、頭昏、共濟失調、外周神經病，以及較少見的驚厥。如果在本品應用過程中出現任何精神癥狀，請立即停止用藥。
4.據報道，有些用替硝唑治療的患者出現痙攣發作和周圍神經病變的不良反應，后者主要特點是四肢麻木或感覺異常。
5.使用替硝唑可能導致念珠菌性陰道炎。在臨床研究中，235個婦女使用替硝唑治療細菌性陰道炎，其中有11人（占4.7%）出現了陰道霉菌感染。
6.對機動車駕駛及機械操作的影響
不需要特別注意。但是，如前述，具有相似化學結構的一類藥物，包括替硝唑，被認為和一系列神經癥狀有關，如頭暈、頭昏、共濟失調、外周神經癥狀（感覺異常、感覺混亂、感覺減退），較少發生驚厥。如果在本品應用過程中發生任何神經癥狀，應立即停藥。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
目前尚無孕婦患者使用替硝唑的安全有效性研究數據。因為本品可透過胎盤，迅速進入胎兒循環，因此妊娠3個月內應禁用。
動物實驗發現對老鼠仔胎以最大劑量2500mg/kg(按體表面積轉換，約6.3倍最大人體治療劑量)給藥，無胎盤毒性以及致畸作用。一項研究表明，在孕鼠母體給藥500mg/kg(按體表面積轉換，約2.5倍最大人體治療劑量)有較高的胎兒死亡率。母體給藥600mg/kg(按體表面積轉換，約3倍最大人體治療劑量)與新生幼鼠的發育無生物學相關性。雖然說動物實驗中潛在的致突變性和影響動物再生不一定預見人類的藥物反應，但是孕婦前三個月妊娠期服用替硝唑對母體和胎兒都是有潛在危險的。
本品給藥72小時后在乳汁中排泄，在乳汁中濃度與血中濃度相似，故哺乳期婦女應禁用。若必須用藥，應暫停哺乳，并在停藥3日后方可授乳。
【兒童用藥】對于原蟲病的治療，對兒童使用僅限于3歲以上患兒的賈第鞭毛蟲病和阿米巴蟲病。本品對治療3歲以下患兒的賈第鞭毛蟲病和阿米巴蟲病的安全性和有效性暫未明確。
對于厭氧菌感染治療和預防手術后厭氧菌感染，本品尚無12歲以下兒童的可用數據。
【老年用藥】臨床研究沒有提供足夠的65歲以上老年患者服用替硝唑的數據，所以不能確定他們是否有別于年輕患者。一般來說，老年患者劑量需要謹慎確定，要考慮盡量減少肝、腎、心臟的損傷，和一些并發癥以及與其他治療藥物的相互作用。
【藥物相互作用】以下是關于甲硝唑的藥物相互作用的報道，甲硝唑是一種與替硝唑有化學相關性的硝基咪唑類藥物，因此以下報道可能也會發生于替硝唑中。
1.替硝唑對其他藥物的潛在影響
華法林和其他口服香豆素抗凝血藥：鑒于甲硝唑的相關報道，替硝唑可以增強華法林及其他香豆素抗凝血劑的藥效，從而導致凝血酶原時間延長。在替硝唑治療期間及其停藥后8天內，抗凝血劑用量可能需要調整。
酒精、雙硫醒：在替硝唑治療期間及停藥后3天內應避免飲用酒精飲料以及任何含有酒精或丙二醇的制劑，否則可能出現腹部絞痛、惡心、嘔吐、頭痛、潮紅的反應。據報道，酗酒患者同時服用甲硝唑和雙硫醒會出現精神病反應。雖然替硝唑未見類似報道，但仍不應該給近兩周內服用過雙硫醒的患者使用替硝唑。
鋰：據報道，甲硝唑提高血清鋰的水平。目前尚未知替硝唑是否也有相同的性質，但是建議同時使用鋰和替硝唑的患者在治療幾天后做血清鋰和肌酸酐的檢查，以監測潛在的鋰中毒危險。
苯妥英、磷苯妥英：據報道，口服甲硝唑的同時靜脈注射苯妥英將導致苯妥英半衰期的延長和清除率的降低。甲硝唑并沒有顯著影響苯妥英口服給藥的藥代動力學。
環孢菌素、他克莫司：據一些報道顯示，甲硝唑有可能提高環孢菌素和他克莫司的水平。在替硝唑與此任意一種聯合給藥時，應監測這些患者免疫抑制藥物的毒性反應。
氟尿嘧啶：研究顯示甲硝唑會降低氟尿嘧啶的清除率從而導致對治療效果無益反而增加其副作用，如果不可避免的要將替硝唑與氟尿嘧啶聯合用藥，應監測患者的氟尿嘧啶相關的毒性反應。
2.其他藥物對替硝唑的潛在影響
CYP3A4誘導劑/抑制劑：替硝唑與誘導肝微粒體酶的藥物聯合給藥，即CYP3A4誘導劑，如苯巴比妥、利福平、苯妥英、磷苯妥英（一種苯妥英的前體藥物），可能加速替硝唑的消除，降低血漿中替硝唑的水平。替硝唑與抑制肝微粒體酶活性的藥物聯合給藥，即CYP3A4抑制劑如西咪替丁和酮康唑，可能會延長替硝唑的半衰期并降低其血漿清除率，從而增加替硝唑在血漿中的濃度。
消膽胺：有報道顯示消膽胺可降低甲硝唑21%的口服生物利用度。因此建議消膽胺和替硝唑單獨給藥，以降低對替硝唑口服生物利用度的潛在影響。
土霉素：據報道，土霉素會拮抗甲硝唑的治療效果。
3.實驗室試驗的藥物相互作用
與甲硝唑類似，替硝唑也可能干擾某些特定血清生化指標的測定，如谷氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、甘油三酯和葡萄糖己糖激酶。可能觀測到零值。所有有干擾現象報道的含量測定試驗，都涉及到了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化還原反應過程中(NAD+NADH)酶的耦合。潛在的干擾是由于NADH和替硝唑的吸收峰具有相似性。
與甲硝唑類似，替硝唑也可能會產生短暫的白細胞和中性粒細胞減少，然而在臨床試驗中沒有觀測到由替硝唑引起的持續的血液學異常現象。如果有必要重復治療，建議進行白細胞總數和分類計數。
【藥物過量】未見人類替硝唑藥物過量的相關報導。
藥物過量的治療：替硝唑過量無特異性解毒藥，因此，治療要對癥下藥。洗胃法可能有效。血液透析也可以考慮，因為大約43%的體內藥物可以在血液透析6小時內消除。
【藥理毒理】
藥理作用
作用機制：替硝唑是抗原蟲藥和抗菌藥。替硝唑的硝基可被毛滴蟲的細胞提取物還原，還原產生的自由硝基具有抗原蟲活性。在體外試驗中，化學還原的替硝唑可釋放亞硝酸鹽，并造成純化的細菌DNA的損傷。另外，該藥可引起細菌細胞DNA堿基變化和哺乳動物細胞DNA鏈斷裂。替硝唑抗賈第蟲和阿米巴原蟲的作用機制尚不明確。
抗菌活性：細菌培養和藥敏試驗尚不能作為細菌性陰道炎的常規診斷方法。潛在細菌病原體、陰道加德納菌、活動彎曲桿菌屬或支原體藥敏試驗的標準方法尚未確立。已獲得了以下體外數據，但其臨床意義尚不明確。替硝唑對與細菌性陰道病有關的以下大多數病原體有體外活性：類桿菌屬、陰道加德納菌、普雷沃菌屬。替硝唑對大多數陰道乳酸菌未顯示抗菌活性。
抗原蟲活性：在體外和臨床感染中均證實替硝唑對以下原蟲有活性：陰道毛滴蟲、賈第蟲（也稱梨形鞭毛蟲）和阿米巴原蟲。尚無可用于臨床微生物實驗室的原蟲性寄生蟲的標準藥敏試驗方法。
耐藥性：尚未考察替硝唑對與細菌性陰道炎有關的賈第蟲、阿米巴原蟲或細菌的耐藥性。
交叉耐藥性：在體外，大約38%對甲硝唑敏感性下降的陰道毛滴蟲對替硝唑亦表現出敏感性下降。其臨床意義尚不明確。
毒理研究
重復給藥毒性：Beagle犬連續28天經口給予替硝唑100、300和1000mg/kg/天，在第18天高劑量因嚴重臨床癥狀降為600mg/kg/天。與給藥相關的反應表現為中、高劑量組雌雄動物胸腺萎縮和所有劑量組雄性動物前列腺萎縮。雌性動物的無明顯毒性反應劑量（NOAEL）為100mg/kg/天；雄性動物因在100mg/kg/天（以體表面積計，約為人最高治療劑量的0.9倍）劑量下產生輕微的前列腺萎縮而未能確定NOAEL。
遺傳毒性：在Ames試驗中，替硝唑對鼠傷寒沙門菌TA100株有致突變性，TA98株為陰性結果，TA1535、1537及1538株陽性和陰性結果均可見，肺炎克雷伯菌結果陽性。替硝唑CHL/CHO染色體畸變試驗結果陰性，小鼠微核試驗結果陽性。
生殖毒性：在一項60天給藥的生育力毒性試驗中，替硝唑在600mg/kg/天劑量（以體表面積計，約為人最高治療劑量的3倍）下可降低雄性大鼠生育力并導致睪丸組織損傷。300和600mg/kg/天劑量可影響精子形成。100mg/kg/天（以體表面積計，約為人最高治療劑量的0.5倍）為睪丸和精子形成的無明顯影響劑量。上述作用為5-硝基咪唑類藥物的特征。
妊娠小鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗結果顯示，替硝唑在最高劑量2500mg/kg（以體表面積計，約為人最高治療劑量的6.3倍）下未見胚胎-胎仔毒性或致畸作用。妊娠大鼠在500mg/kg劑量（以體表面積計，約為人最高治療劑量的2.5倍）下可見胎仔死亡率略有升高。
替硝唑可透過胎盤屏障進入胎循環。替硝唑可在乳汁中排泄，其濃度與血清藥物濃度相似。
致癌性：據報道，甲硝唑（具有相關化學結構的硝基咪唑類藥物）對小鼠和大鼠有致癌性，對倉鼠未見致癌性。甲硝唑的幾項試驗顯示出小鼠肺、肝、淋巴腫瘤和雌性大鼠乳房、肝致癌性的證據。尚無替硝唑在大鼠、小鼠或倉鼠致癌性試驗的報道。
【藥代動力學】
吸收：
本品口服后吸收迅速、完全。一項以健康成人志愿者為受試者的替硝唑片生物利用度研究表明，受試者空腹口服2g替硝唑，血藥濃度峰值時間(Tmax)為1.6±0.7小時，最大血藥濃度(Cmax)為 47.7±7.5μg/ml，72小時內的藥時曲線下面積（AUC）(AUC, 0-∝) 為901.6±126.5μg/hr/ml，半衰期（T1/2）是13.2±1.4h。體內濃度在24小時為14.3μg/ml, 48小時內3.8μg/ml，72小時內0.8μg/ml。2.5～3天體內濃度達穩態。
本品與食物同時服入與空腹給藥相比，導致Tmax推遲2小時，Cmax大約降低10%，但是對AUC和T1/2無影響。
分布：
本品吸收后能迅速地進人到各組織和體液中，透過血腦屏障，廣布于全身。分布容積大約是50升，12%替硝唑與血漿蛋白結合。替硝唑透過胎盤屏障，透過乳汁排泄。
代謝：
替硝唑大部分在體內代謝，主要方式是氧化、水解、共軛結合。在血漿中大部分以原形存在，少量代謝為2-羥甲基代謝物。替硝唑通過CYP3A4完成生物轉化，體外代謝研究表明替硝唑濃度在75μg/mL以上，不會抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1及CYP3A4等酶的活性。
替硝唑與其他藥物的代謝相互作用暫不明確。
消除：
替硝唑的血漿半衰期大約是12～14小時。藥物經肝和腎排出。替硝唑在尿液中以原型（大約占給藥劑量的20%～25%）排出，大約12%的藥物在糞便中排出。
腎功能不全患者：
替硝唑在健康受試者和腎功能受損(CrCL≤22mL/min)患者中的藥代動力學無顯著差異。但是，通過血液透析，腎臟對替硝唑的消除率明顯增強；半衰期由12.0小時減少到4.9小時。
大約43%的體內替硝唑在血液透析的6小時中消除。
目前尚無常規腹膜透析患者的藥代動力學研究數據
肝功能不全患者：
沒有數據顯示肝功能受損患者的替硝唑藥代動力學。甲硝唑，同樣含有硝基咪唑類結構的相似藥物，有數個報道顯示，肝功能受損患者代謝消除率降低。
【貯 藏】遮光，密封保存。
【包 裝】鋁塑包裝，8粒/板、10粒/板；1板/盒、2板/盒。
【有 效 期】24個月。
【執行標準】《中國藥典》2015年版二部
【批準文號】國藥準字H10970233
【生產企業】
企業名稱：山東羅欣藥業集團股份有限公司
生產地址：山東省臨沂高新技術產業開發區羅七路
郵政編碼：276017
電話號碼：0539-8257899 8481991
傳真號碼：0539-8481990
售后服務：0539-8242699
網 址：www.ytxjx.cn
為了減少抗藥性細菌的形成并確保替硝唑和其他抗菌藥物的有效性，替硝唑應僅限用于治療或預防已被證實或疑似易感病原體導致的感染。
若有培養和敏感性試驗的相關信息，應參考這些信息來選擇或修改抗菌治療方案。若沒有這些信息，當地的流行病學和細菌敏感性數據等經驗，可能有助于選擇治療方案。
1.本品適用于治療下列疾病：
（1）滴蟲病
替硝唑適用于治療由陰道毛滴蟲所引起的滴蟲病。病原生物體應該經適當的診斷程序加以驗證。由于滴蟲病屬于性傳播疾病并有潛在的嚴重后遺癥，因此被感染者的性伴侶應該同時治療，以防止出現重復感染。
（2）賈第鞭毛蟲病
替硝唑適用于治療由十二指腸賈第鞭毛蟲（也稱為藍氏賈第鞭毛蟲）所引起的賈第蟲病，可用于成人和3歲以上的兒童患者。
（3）阿米巴病
替硝唑適用于治療由痢疾阿米巴引起的阿米巴腸病和阿米巴肝膿腫，可用于成人和3歲以上的兒童患者。但它不適用于治療無癥狀的囊腫。
（4）細菌性陰道炎
替硝唑適用于治療非懷孕婦女的細菌性陰道炎（以前稱為嗜血桿菌性陰道炎、加德納陰道炎、非特異性陰道炎或厭氧性陰道炎）。
與外陰陰道炎相關的其他病原體應排除，如陰道毛滴蟲、沙眼衣原體、淋球菌、白色念珠菌和單純皰疹病毒等。
（5）與抗生素和抗酸藥聯合應用用于根治幽門螺旋桿菌相關的十二指腸潰瘍
（6）厭氧菌感染
腹腔內感染：腹膜炎、膿腫；
婦科感染：子宮內膜炎、子宮肌內膜炎、輸卵管－卵巢膿腫；
敗血癥；
術后傷口感染；
皮膚軟組織感染；
肺炎、肺部膿腫、胸腔積膿；
急性潰瘍性牙齦炎。
2.本品用于預防由厭氧菌引起的術后感染，如結腸、胃腸道和泌尿生殖系統手術后感染。
用法：
口服。建議飯后服用替硝唑從而盡量減少上腹部不適等胃腸道副作用的發生率。食物不影響替硝唑口服生物利用度。
用量：
1. 治療
（1）滴蟲病
單劑量2g頓服，飯時服用。性伴侶應以相同劑量同時治療。
（2）賈第鞭毛蟲病
成人：單劑量2g頓服，飯時服用。
3歲以上兒童：單劑量50mg/kg（不超過2g）頓服，飯時服用。
（3）阿米巴病
阿米巴腸病：
成人推薦劑量是每日2g，飯時服用，服用3天。
3歲以上兒童推薦劑量是50mg/kg/天（不超過2g/天），飯時服用，服用3天。
阿米巴肝膿腫：
成人推薦劑量是每日2g，飯時服用，服用3～5天。
3歲以上兒童：50mg/kg/天（不超過2g/天），飯時服用，服用3～5天。有關兒童用藥持續時間超過3天以上的數據有限，但有少數兒童持續用藥5天未見不良反應報道。應嚴密檢測治療期間超過3天的患兒。
（4）細菌性陰道炎
非懷孕成年婦女的推薦劑量是每日2g，飯時服用，服用2天，或每日1g，飯時服用，服用5天。
尚未研究懷孕患者用替硝唑治療細菌性陰道炎。
（5）與抗生素和抗酸藥聯合應用用于根治幽門螺旋桿菌相關的十二指腸潰瘍
成人：每天2次，每次500mg，7天聯合用藥。
聯合用藥為奧美拉唑和克拉霉素，其劑量如下：
奧美拉唑：每天2次，每次20mg。
克拉霉素：每天2次，每次250mg。
臨床上奧美拉唑每天1次，每次20mg時，與上述處方有相似的幽門螺桿菌根治率。更多信息請見奧美拉唑說明書。
（6）厭氧菌感染
成人：第1天起始劑量為2g，以后每天1次，每次1g。或者每天2次，每次500mg 。一般療程5～6日，但需要根據臨床診斷確定療程，尤其是一些特殊部位感染可能較難根除。臨床試驗認為超過7天的連續治療需要慎重。
兒童：尚無12歲以下兒童的可用數據。
2. 預防手術后厭氧菌感染：
成人：手術前12小時單次用藥2g。
兒童：尚無12歲以下兒童的可用數據。
老年人：尚無特別說明。
腎功能不全者用藥：腎功能不全者通常不需要調整劑量，但由于替硝唑易被血液透析而清除，患者可能需要增加劑量。
